אחד הכישלונות הגדולים ביותר של הרפואה המודרנית היה חוסר יכולתה לגלות את אפקט "הרעילות הסינרגטית"
כתוצאה מחשיפה לכמה רעלנים בעת ובעונה אחת, ובפרט למתכות כבדות רעילות. כמה מן היסודות המתכתיים
בטבלה המחזורית נחוצים לפעולה התקינה של הגוף ומוגדרים "מתכות חיוניות" או "מחצבים חיוניים". עם זאת,
ישנן מספר מתכות אחרות הידועות כרעילות מאוד לבעלי החיים ובני-האדם. הרפואה מתייחסת אל מתכות רעילות אלה כאל "מתכות כבדות".
בחיות ניסוי, השילוב בין "מתכות כבדות" שונות עשוי לגרום ל"רעילות סינרגטית".
משמעות הדבר היא שנוכחותן יחד של שתי מתכות בעלות רעילות נמוכה עשויה להזיק יותר ואף להיות קטלנית,
שכן נוכחות שתי המתכות זו לצד זו מגבירה את רעילותה של כל אחת ואחת מהן בסדרי גודל שלמים. למשל,
ידוע היטב שחשיפה למנה לא קטלנית כשלעצמה של עופרת עשויה להעלות את רעילותה של מנת כספית מרמת LD-1
(בה תמות אחת מבין 100 חולדות) לרמה LD-100 (בה ימותו כל 100 החולדות), כלומר, פי 100 לפחות.
גוף האדם פיתח מגוון שיטות להפרשת מתכות רעילות אלה, שנמצאו בעבר בתזונתו הקדמונית של האדם.
חלבון המטלותיונין, המצוי בכמות גדולה במעיים שלנו, נקשר לכספית הלא-אורגנית ומונע את מרבית ספיגתה אל הגוף.
יחד עם זאת, אדי הכספית המסוגלים לחדור ריריות (ומקורם בצמחים כלור-אלקליים, תחנות כוח פחמיות,
תרכובות אמלגם דנטליות ועוד) ותרכובות כספית אורגניות (מתיל-כספית מפירות הים ואתיל-כספית
מחומרים משמרים ביולוגיים) הם רעלנים אשר נוכחותם בסביבתנו הולכת וגוברת כתוצאה מפעולות האדם.
אי לכך, גופנו עוד לא התפתח דיו על מנת למצוא שיטה להפריש או לא לקלוט חומרים אלה.
בניגוד לכספית הלא-אורגנית, צורות אלה של כספית נכנסות אל גוף האדם באוויר אותו אנו נושמים
(כ-80% מן הכספית הנשאפת נותרת בגוף) או נספגות דרך רירית המעיים אל הדם
(כ-80% מן הכספית האורגנית נספגת במעי). במילים אחרות, צורות אלה של כספית עוקפות את מחסומי
ההגנה הטבעיים של הגוף בזכות מסיסותן בשומן ויכולתן לעבור את הריריות המגנות של גופנו בצורה יעילה למדי,
וכאשר הן נספגות אל התאים, רעילותן גורמת לעיכוב של תהליכים ביוכימיים חשובים.
יון ה-Hg2+, אשר מצליח לחמוק מהגנת המטלותיונין ולהיכנס אל הדם, רעיל גם הוא ומסוגל להיכנס לתאים הן עצמאית,
כקטיון דיוולנטי (כלומר, אטום בעל מטען חיובי כפול), והן בצימוד לתיול (תרכובת גופריתית) המכיל תרכובות טבעיות,
כגון ציסטאין. ה- Hg2+נספג כמעט במלואו בצורתו המסיסה במים. בתוך התאים, השחקן המרכזי בהגנה כנגד רעילות
הכספית הוא הגלוטטיון המופחת (GSH), אשר סופח את ה- Hg2+ ומפריש אותה אל מחוץ לתא, אל הדם,
שם מופרשת מולקולת ה-GSH-Hg המסיסה במים באמצעות הכבד אל נוזל המרה, ובסופו של דבר אל הצואה. GSH הוא קו ההגנה הראשון הן כנגד רעילות הכספית והן כנגד סטרס חמצוני. GSH יכול גם לנתק את הקשר
בין Hg2+ ובין אנזימים, ובכך להחזיר אנזימים אלה לפעולה בצורה הבאה:
1) אנזים -HG+ - S ( לא פעיל ) + GSH --> אנזים -SH ( פעיל ) + GS- Hg
2) GS-HG+ + GSH --> צורה יציבה המופרשת מהתאים+ GS -Hg -SG + H
הפרשת ה- Hg2+מפחיתה את רמת ה-GSH ועל התא לסנתזו מחדש על מנת לשמור על רמה תקינה שלו. בנוסף,
ידוע היטב כי רעילות הכספית מפחיתה את רמת ה-GSH באמצעות תהליך נוסף. אם רמות ה-GSH נמוכות והוא אינו
יכול להיקשר אל ה- Hg2+ולהפרישו מן התאים, הכספית מסוגלת לעצור את מערכת העברת האלקטרונים המיטוכונדרית (ETS),
וכתוצאה מכך יחל יצור עודף של חלקיקי חמצן תגובתיים (ROSs), אשר יוביל, בתורו, לסטרס חמצוני (הקרוי גם דלקת). GSH נצרך עוד יותר במהלך מלחמתו בסטרס החימצוני, כשהוא אוסף ומסלק רדיקלים חופשיים הידרוכסיליים (HO∙)
באמצעות התגובות הכימיות הבאות:
תגובה 5 לעיל משופעלת על-ידי האנזים גלוטטיון-רדוקטאז, ובמצבים נורמליים מטרתה היא למחזר ולהחזיר לפעולה את הגלוטטיון המופחת.
עם זאת, אנזים זה, יחד עם כמה מן האנזימים המעורבים ביצירת GSH, מעוכבים גם הם באמצעות Hg2+ שאינו נקשר מידית אל ה-GSH.
בשורה התחתונה, בנוכחות רמות רעילות של Hg2+ הגורמות לתסמינים, אין מספיק GSH על מנת להיקשר אל זרם ה- Hg2+ ולמנוע: 1.
את עיכוב ה-ETS על-ידי ה- Hg2+ואת הייצור של HO∙, אשר יפחית עוד יותר את רמת ה-GSH; ו-2. את עיכוב האנזימים הדרושים ליצירה
ומחזור של GSH,
אשר הולך לאיבוד במולקולות GS-Hg-SG המופרשות או נצרכות בתגובות עם רדיקל HO∙ ליצירת GSSG. בנוסף, GSSG ידוע כגורם לאפופטוזיס
(מוות תאי מתוכנן), ובכך הוא ככל הנראה מגביר את הנזק לרקמה כתוצאה מרעילות הכספית.
לפיכך, הטיפול הטבעי ברעילות כספית נמוכה על-ידי GSH כולל ספיחה והפרשה של הכספית באמצעות מולקולות GS-Hg-SG ואיסוף של
ה- HO∙ ליצירת GSSG,
אשר מסולק באמצעות פירוק לשתי מולקולות GSH. עודף Hg2+ מהמם את המערכת. בהתאם לכך, על הטיפול בעודף Hg2+
לכלול את אותם המרכיבים, כלומר,
ספיחה מוגברת של Hg2+ ואיסוף של HO∙. ברור מאליו כי הגברת רמת ה-GSH עשויה לעזור, אך הדבר כמעט בלתי אפשרי בנוכחות עודף Hg2+,
שכן במצב זה האנזימים הדרושים ליצירת GSH מעוכבים משמעותית, וכן בשל הצריכה המתמשכת של GSH על-ידי יצירת HO∙ על-ידי הסטרס החימצוני הקיים.
GSH הניתן דרך הפה או הוריד אינו מצליח לחצות את דפנות התאים, והדבר מגביל את יעילותו הטיפולית במקרי רעילות כספית תוך-תאית כתוצאה
מאדי כספית ותרכובות כספית אורגניות. בנוסף, גם בתוך התאים ה-GSH אינו מגיע אל אזורים הידרופוביים (שומניים) של התאים כתוצאה ממבנהו
הטעון מאוד – ואלה האזורים שבהם תרכובות הכספית האורגניות צפויות להימצא, כשהן קשורות אולי למולקולות גופריתיות אשר היו בעבר
בקשרים דיסולפידיים.
לפיכך, היעד הוא לפתח תרכובת שתוכל לחצות את דפנות התאים, להיכנס אל אזורים הידרופוביים אשר אינם נגישים לתרכובות מסיסות במים
(כגון GSH, DMPS, DMSA או EDTA), ולספוח כספית חזק יותר מאשר GSH, ובו זמנית לשמש כאוספת HO∙ יעילה. הדבר יחסוך את ה-GSH
המיוצר באופן טבעי ויאריך את זמן מחצית החיים שלו – מה שיאפשר לו להיות מנוצל להגנה מפני רעילות בתהליכים אחרים בגוף האדם.
מתכות חיוניות
ישנן מספר מתכות חיוניות בסיסיות הנחוצות לתפקוד תקין של תהליכים ביוכימיים ומטבוליים. מתכות חיוניות ידועות אלה, אשר נחקרו רבות, הן כרום,
נחושת, ברזל, מנגן, מוליבדן, סלניום, אבץ, מגנזיום וסידן. מבחינה כימית, Hg2+ יימשך לכל אתר ביולוגי אשר ימשוך נחושת, ברזל, אבץ או מוליבדן.
נחושת ואבץ ידועות כתורמות ליצירת אנזימים סינטטיים חשובים רבים, וכספית עשויה לעכב אנזימים אלה באמצעות תגובת הזזה פשוטה. ידוע היטב
כי הברזל הוא חלק ממערכת מעבר האלקטרונים המיטוכונדרית (ETS) והוא מצוי בתאים בתוך "מקבצי ברזל-גופרית" הרגישים למדי להזזה
באמצעות Hg2+. הזזת Fe2+ מן ה-ETS עשויה לגרום לייצור קטליטי פי כמה סדרי גודל של HO∙ מאטום Hg2+ בודד. זהו ההסבר ההגיוני ביותר
לצורה שבה רמות נמוכות מאוד של חשיפה ל- Hg2+עשויות לגרום לסטרס חמצוני או דלקת קשה ברקמות ולהפחתה מולרית ברמות ה-GSH
התאי הגדולה מאשר החשיפה המולרית לכספית.
הסכנה הברורה מאליה בכל טיפול ברעילות של מתכות כבדות על-ידי "ספיחה" טמונה בסילוקן האפשרי של מתכות החיוניות לחיים. EDTA
(ethylene diamine tetra-acetic acid) עשוי להפחית את רמת הסידן בדם ולגרום למוות בשימוש לא נכון. DMPS
(dimercaptopropane sulfate) ו-DMSA (dimercapto succinic acid) ידועים היטב כמפחיתים את רמות המתכות
החיוניות בגוף בעת סילוק Hg2+ דרך הכליות. מרבית ההפחתה נגרמת על-ידי משיכה לא-ספציפית של המתכות החיוניות
הטעונות חיובית אל הסופחים הטעונים שלילית בזרם הדם, וההפרשה המהירה של קומפלקס המתכת החיונית והסופח על-ידי הכליה.
מוליבדן (Mo) היא מתכת חיונית אשר עשויה להיות מושפעת מחשיפה לכספית הגורמת לאפקט רעילות שונה מן הנזכר לעיל. Mo קשור באמצעות שני קשרים סולפידיים במולקולת molybdopterin (ראה להלן), אשר משמש כאחד מחומרי הגלם לסולפיט-אוקסידאז,
האנזים ההופך את הסולפיט הרעיל (שימו לב לאזהרה על-גבי בקבוקי היין) לסולפאט לא-רעיל. מתכות רעילות עשויות לפרק את קשרי ה-Mo,
מאחר ויש להן משיכה גבוהה יותר למולקולות גופריתיות, ובכך הן מעכבות את פעילות אנזים הסולפיט-אוקסידאז ופוגעות בחילוף החומרים
של הגופרית, בגורמן להצטברות סולפיט – בעל הרעילות העצבית והמוביל להתכווצויות בכך שהוא מפריע ליצירה התקינה של מעטפת תאי העצב במוח.
אבץ (Zn) ונחושת (Cu) הן מתכות חיוניות בעלות חשיבות מכרעת, שכן הן משמשות כחומרי גלם עבור מספר אנזימים קריטיים לבריאות האדם.
סידן (Ca) ומגנזיום (Mg) חיוניות לפעילותם התקינה של מספר מסלולים ביוכימיים.
סלניום (Se) היא מתכת חיונית נוספת המושפעת באופן דרמטי מנוכחות Hg2+. מרבית מחצבי הכספית נשמרים בצורת צינובר או HgS
(סולפיד הכספית), היציבה מאוד. סלניום, בדומה לגופרית, מופיע בצורתו היונית Se2- ומגיב עם Hg2+ ליצירת HgSe, אשר בדומה ל-HgS
אינו מגיב כימית ואינו רעיל כל-כך. עם זאת, התגובה עם Hg2+ גורמת לאי-זמינות ביולוגית של ה-Se2- ועשויה להוביל למחסור בסלניום,
למרות הימצאותו בתזונה. לעומת זאת, זו בדיוק הדרך בה הסלניום מפחית את רעילות הכספית – באמצעות הפחתת הזמינות הביולוגית
של Hg2+. סלניום משמש חלק מאנזימים רבים, אשר חלקם משמשים ליצירת GSH.
מתכות כבדות
מנקודת מבט כימית, קיימות יותר מארבע "מתכות כבדות". עם זאת, במדע הרעלים זהו כינוין של ארסן, קדמיום,
עופרת וכספית בעיקר, וזאת בשל זמינותן הסביבתית ורעילותן הפוטנציאלית. למרות שקובעי המדיניות ומשרדי
הממשלה קבעו רמות "בטוחות" של רעילות עבור כל מתכת כבדה כשלעצמה, הוכח ניסויית כי רעילותן גוברת
משמעותית בשילוב עם מתכות כבדות אחרות או תרכובות אורגניות מסוימות. תופעה זו ידועה כ"רעילות סינרגטית".
מנגנון הפעולה המרכזי של כל המתכות הרעילות הללו הוא בהיקשרותן אל קבוצות התיול (SH-) של מולקולות פעילות ביולוגית בגוף,
ובעיקר לאנזימים עם קבוצות תיול מגיבות.
למידע אודות בדיקת מתכות כבדות
